Kognitiivisten toimintojen heikentyminen ja diabetes - usein unohdettu yhteys

Vaikka diabeteksen ja kognitiivisten toimintojen heikentymisen välinen yhteys havaittiin jo 100 vuotta sitten, tämä diabeteksen komplikaatio on edelleen suhteellisen tuntematon.
Liikunnan on joissakin tutkimuksissa osoitettu kumoavan aivojen insuliiniresistenssin sekä kognitiivisten toimintojen heikentymisen ja patologisen ruokahalun säätelyn. Lisäksi
muun muassa intranasaaliset insuliini- ja GLP-1 (glukagonin kaltainen peptidi 1) -reseptoriagonistit ovat joissakin tutkimuksissa osoittaneet myönteisiä tuloksia kognitiivisten kykyjen osalta.

Aivojen ja diabeteksen välinen yhteys on ollut tiedossa vuodesta 1855 lähtien, jolloin ranskalainen fysiologi Claude Bernard havaitsi, että diabetes voidaan aiheuttaa vahingoittamalla kokeellisesti kanien aivojen neljännen kammion pohjaa. Nykyään tiedämme, että keskushermoston (CNS) tietyillä alueilla on glukoosille herkkiä hermosoluja ja että keskushermostossa vaikuttava glukoosi vaikuttaa suoraan verenkiertoon ja haiman insuliinia tuottavien beetasolujen toimintaan.

Tiedetään hyvin, että sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetekseen liittyy suurentunut riski saada keskushermostossa mikroangiopaattisia myöhäiskomplikaatioita, kuten sepelvaltimotauti. Diabetekseen liittyy myös sekä perifeerisen että sentraalisen neuropatian lisääntynyt riski. Jälkimmäistä ei tunneta yhtä hyvin, vaikka jo vuonna 1922 osoitettiin, että diabetes liittyy voimakkaasti ennenaikaiseen kognitiiviseen heikkenemiseen.

Kognitiivisten toimintojen häiriöt ovat yliedustettuina diabeteksessa ja esidiabeteksessa. Kognitiivisten toimintojen heikentyminen vaikuttaa diabeetikolla tyypillisesti esim. kykyyn toteuttaa itsehoitoa (ruokavalio, liikunta jne.) ja ymmärtämättömyys itsehoidon tärkeydestä voi vaikuttaa hoitotasapainoon kielteisesti. Sama koskee verensokeritason omaseurantaa ja lääkemääräysten noudattamista sekä insuliiniannoksen säätämistä.

Etiologia ja patogeneesi
Mekanismeja, joiden vuoksi diabetesta sairastavilla potilailla on kohonnut kognitiivisten toimintojen heikentymisen riski, ei täysin tunneta. Monet uskovat, että se voi johtua aivojen mikroangiopatiasta, mutta tätä on vaikea todistaa. Insuliinihoitoa saavien potilaiden kohdalla on arveltu, että syynä voisi olla toistuva hypoglykemia, johon liittyy hermosolujen kuolema, mutta tieteellinen näyttö puuttuu.

Iän, diabeteksen keston, glykeemisen kontrollin, masennuksen ja verisuonikomplikaatioiden välillä on kuitenkin osoitettu selkeä korrelaatio. On epäselvää, onko hyperglykemia vai muut diabetekseen liittyvät tekijät ensisijainen patogeneettinen syy. On arvioitu, että jopa 40 prosentille potilaista, joilla on pitkäaikainen tai huonommin hallittu diabetes, kognitiiviset kyvyt heikkenevät.

Kirjallisuudessa on huomattavan vähän tietoa diabetesta ja kognitiivisten toimintojen  heikkenemistä sairastavien potilaiden aivojen histopatologisista muutoksista. Diabeettisissa eläinmalleissa on kuitenkin havaittu merkittävää aivokuoren neuronien häviämistä iän myötä.

Vaikka ollaan yksimielisiä siitä, että insuliini ei säätele glukoosin ottoa keskushermostoon, on tärkeää ymmärtää, että insuliini ei ole ainoastaan verensokeria alentava hormoni. Insuliini on myös anabolinen hormoni, jolla on myös pyritään estämään hermosolujen kuolemaa.

Viime vuosina tutkimuskohteena on ollut yhä enemmän insuliinin signalointi ja resistenssi keskushermostossa ja erityisesti niiden rooli kognitiossa. Yhdessä nämä tutkimukset osoittavat, että insuliinilla on tärkeä rooli keskushermoston systeemisen aineenvaihdunnan, glukoosinsietokyvyn ja kehon painonhallinnan kannalta. Lihavilla potilailla, diabeetikko tai ei, esiintyy insuliiniresistenssiä myös aivoissa, ja tämä on joissakin – mutta ei kaikissa – tutkimuksissa yhteydessä kognitiivisiin häiriöihin ja ruokahalun säätelyn häiriöihin.

Oireet
Diabetesta sairastavien potilaiden kognitiivisten kykyjen heikentymisen oireet eivät eroa diabetesta sairastamattomien henkilöiden oireista, mutta kuten jäljempänä on esitetty, diabeteskohtaiset näkökohdat tulevat esiin. Terveydenhuoltohenkilöstön tietoisuus merkittävästä liitännäissairaudesta on usein vähäistä, erityisesti verrattuna tunnetumpiin diabeteksen komplikaatioihin. Kognitiivisten toimintojen heikentyminen kattaa monenlaisia tiloja, joiden kognitiiviset puutteet vaihtelevat. Varhaisvaiheessa tila on palautuva.

Dementia
Tämä on vakavin ja voimakkain aste, ja toisin kuin jäljempänä mainitut asteet, se vaikuttaa haitallisesti potilaan yleisiin päivittäisiin toimintoihin. On raportoitu, että tyypin 1 tai tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on 40–60 prosenttia suurempi riski sairastua dementiaan, erityisesti verisuoniperäiseen dementiaan.

Lievä kognitiivisten kykyjen heikkeneminen
Tähän tilaan liittyy poikkeavuuksia yhdellä tai useammalla kognitiivisella osa-alueella testeissä, mutta niiden vaikutus yleisiin päivittäisiin toimintoihin on vähäinen tai vaikutusta ei ole lainkaan. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on noin 20 prosentin suurentunut riski sairastua tähän tilaan ja myös riski sairastua dementiaan on suurentunut.

Diabetekseen liittyvä kognitiivisten toimintojen heikentyminen
Tällä tarkoitetaan hienovaraisia poikkeamia normaalista kognitiivisesta toiminnasta, jotka eivät ole riittävän voimakkaita, jotta ne voitaisiin luokitella edellä mainittuihin luokkiin. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla testitulokset ovat jopa puoli standardipoikkeamaa huonommat useimmilla kognitiivisilla osa-alueilla (muisti, toimintakyky jne.) kuin henkilöillä, joilla ei ole diabetesta. Tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla poikkeaman on raportoitu olevan hieman selvempi kuin tyypin 2 diabetesta sairastavilla.

Erotusdiagnoosi
Muut dementian muodot, masennus ja hermoston rappeutumissairaudet ovat yliedustettuina diabeteksessa, ja ne voivat aiheuttaa samanlaisia oireita. Kliinisesti on erityisen tärkeää sulkea pois hypoglykemia, joka iäkkäillä voi aiheuttaa kognitiivisen häiriön kaltaisia oireita. Sen vuoksi on vältettävä liian kunnianhimoista HbA_1c -painotusta lääkkeillä, jotka voivat aiheuttaa hypoglykemiaa (eli insuliinilla ja sulfonyyliureoilla) hyvin iäkkäillä ja heikkokuntoisilla potilailla, erityisesti silloin, kun BMI on alhainen ja verensokeri vaihtelee.

Myös muut hoidettavissa olevat sairaudet on suljettava pois, kuten B12-vitamiinin puute, kilpirauhasen häiriöt ja hyperkalsemia.

Tutkimus
Diabetesta sairastavien henkilöiden kognitiivista heikkenemistä koskeva tutkimusprosessi ei poikkea tavanomaisesta. Vaikeus voi olla asian tiedostamisessa ja sen tarkkailussa. Tämä tapahtuu seuraavasti

• säännölliset, vähintään vuosittaiset, verenpaineen, P-glukoosin, HbA:n_1c, rasvojen, B12-vitamiinin, folaatin ja kilpirauhasprofiilin tarkastukset.
• jatkuva glukoosinseuranta insuliinia tai sulfonyyliureaa saavilla potilailla hypoglykemian ja glykemiavaihteluiden esiintymistiheyden ja vakavuuden selvittämiseksi.

Hoito
Systolisen verenpaineen alentamisen on aiemmin osoitettu vähentävän dementian riskiä.

Elämäntapainterventio
Fyysiseen aktiivisuuteen ja tupakoinnin lopettamiseen olisi kannustettava aktiivisesti. Ruokavalion, erityisesti Välimeren ruokavalion, liikunnan ja kognitiivisen harjoittelun on osoitettu hidastavan ikääntyneiden kognitiivisten toimintojen heikkenemistä. Tämä ei kuitenkaan koske ainoastaan diabetesta. Mielenkiintoista on, että vasta äskettäin on raportoitu, että liikunta parantaa sekä keskushermoston insuliiniherkkyyttä että kognitiivisia kykyjä (diabeteksesta riippumatta) ja vähentää näläntunnetta.

Farmakologinen hoito
Dementiaa varten jo saatavilla olevien erityisten lääkkeiden lisäksi diabeteslääkkeiden valinta on tarkka tehtävä, johon liittyy erityisiä haasteita tässä herkässä potilasryhmässä. Kansainvälisissä ohjeissa korostetaan yksilöllisen hoidon, yksinkertaisten hoito-ohjelmien ja hypoglykemiaa aiheuttavien lääkkeiden välttämisen tärkeyttä.

GLP-1 (glukagonin kaltainen peptidi 1) on kiinnostava tässä yhteydessä useista syistä: plasman GLP-1-pitoisuudet ovat alentuneet tyypin 2 diabeteksessa, korkeat plasman GLP-1-pitoisuudet korreloivat hyvän kognition kanssa [10], ja GLP-1:n on raportoitu tuotettavan keskushermostossa, joka ilmentää myös GLP-1-reseptoria eri alueilla. Rewind-tutkimuksessa havaittiin kognitiivisten kykyjen paranemista niillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka saivat hoitoa GLP-1R-agonisti dulaglutidilla.

Tutkimuksissa, joissa käytettiin DPP-4:n estäjää linagliptiinia, joka ei läpäise veriaivoestettä mutta nostaa kohtalaisesti plasman GLP-1-pitoisuuksia, kognitiiviset toiminnot eivät kuitenkaan muuttuneet tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla sulfonyyliureavalmisteeseen verrattuna. Vaikka sulfonyyliurearyhmän potilaat kokivat hypoglykemiaa, kognitiossa ei ollut eroa linagliptiiniryhmään verrattuna. Tutkimuksesta puuttui kuitenkin plaseboryhmä.

Systeemisen insuliinihoidon ei ole vakuuttavasti osoitettu vaikuttavan kognitioon, ja siihen liittyy selviä haittoja, kuten hypoglykemian ja painonnousun riski. Sen sijaan intranasaalisen insuliinin on joissakin mutta ei kaikissa tutkimuksissa osoitettu parantavan sekä kognitiota että keskushermoston insuliiniresistenssiä ei-diabeetikoilla, mutta sillä ei ole systeemisiä vaikutuksia glukoosiin tai kehon painoon.

Prospektiivinen seurantatutkimus, johon osallistui yli 550 000 iäkästä tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, osoitti, että sulfonyyliureahoitoon liittyi lisääntynyt dementiariski verrattuna metformiinihoitoon ja että PPAR-gamma-agonistien (glitatsonien) hoitoon liittyi vähentynyt dementiariski. Toinen äskettäin julkaistu tutkimus, johon osallistui yli 112 000 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, osoitti, että metformiinilla hoidetuilla potilailla dementian esiintyvyys oli 20 prosenttia pienempi viiden vuoden aikana verrattuna sulfonyyliureoilla hoidettuihin potilaisiin. Muun muassa Ruotsin dementiarekisteristä saadut tiedot ovat osoittaneet, että metformiini- tai DPP-4-inhibiittorihoitoon liittyi kognitiivisten toimintojen hitaampi heikkeneminen.

Tärkeä kysymys on, onko hyperglykemia sinänsä vastuussa diabetekseen liittyvästä ennenaikaisesta kognitiivisesta heikkenemisestä. On hyvin vaikeaa erottaa tämä muista diabetekseen liittyvistä poikkeavuuksista (lihavuus, dyslipidemia, hypertensio, mikroangiopatia jne.). Suurin osa tässä mainituista tutkimuksista on havainnointitutkimuksia. Näin ollen ei voida väittää, että glykeemisen kontrollin parantaminen sinänsä vaikuttaisi kognitiiviseen heikkenemiseen, mitä ei ole osoitettu tehostetulla glukoosin alentamishoidolla.

Clinicaltrials.gov-sivuston mukaan meneillään on useita kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään erilaisia diabeteslääkkeitä kognitiivisen heikentymisen hoitoon diabeetikoilla tai ilman diabetesta (taulukko 1).

Mahdolliset sidonnaisuudet tai eturistiriidat: Åke Sjöholm on saanut luento- ja konsultointipalkkioita Boehringer Ingelheimilta, Novo Nordiskilta, Novartikselta, Amarinilta, MSD:ltä, Astra Zenecalta, Sanofilta ja Pfizerilta. Peter M Nilsson on saanut luentopalkkioita Boehringer Ingelheimilta, Novo Nordiskilta, Novartikselta, MSD:ltä, Astra Zenecalta ja Sanofilta, ja hän on kuulunut lipidilääkkeitä käsittelevään alueelliseen neuvoa-antavaan ryhmään (Sanofi).

Lähde: Läkartidningen